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Martes, 16 de septiembre de 2014
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Últimos avances para combatir los hongos patógenos

La infección silenciosa

Las enfermedades infecciosas vuelven con virulencia renovada. Nos lo recuerdan el rebrote del virus ébola en Uganda o los recientes casos de Legionella en el hospital español Xeral de Vigo. Entre los patógenos emergentes figuran los hongos. En su gran mayoría son inofensivos, pero un puñado de especies agresivas está planteando un serio reto a la medicina que aún está por resolver. Víctor Rubio, experto del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), explica por qué a la ciencia le cuesta tanto mantener a raya a los hongos.


PABLO FRANCESCUTTI | 25/10/2000 |  Edición impresa


Las enfermedades infecciosas no dejan de acaparar titulares de prensa. Cuando no se trata de la cumbre del sida, es el retorno del virus ébola quien protagoniza las noticias; cuando no hay una intoxicación alimentaria por Escherichia coli, quien da que hablar es el virus del Nilo. España no se libra; lo certifica el reciente brote de Legionella en el hospital Xeral de Vigo. Los microorganismos se han alzado en armas. En el fragor de la batalla, una parte de sus huestes ha pasado desapercibida pero no por ello hay que perderlos de vista: los hongos.
Hasta hace algunas décadas, la lucha contra los hongos patógenos correspondía casi en exclusiva a la agronomía. El principal quebradero de cabezas planteado por estos microorganismos no trascendía el mundo de la sanidad vegetal, ocupada en mantener alejados los hongos perjudiciales para las cosechas. Esa situación ha cambiado radicalmente.

En los últimos años, las infecciones fúngicas han observado un curso ascendente. A su difusión ha contribuido el aumento del número de personas inmunodeprimidas (pacientes trasplantados, ancianos y enfermos de sida). En la mayoría de los casos, los hongos dan lugar a enfermedades benignas. Sin embargo, son cada vez más frecuentes las circunstancias donde los hongos resisten a los tratamientos y, en ocasiones, plantean una amenaza mortal a los infectados.

La alarmante situación ha llevado a los epidemiólogos a incluir a varios especímenes de hongos entre los patógenos emergentes, el grupo de microorganismos protagonistas del retorno de las infecciosas, junto con los virus y las bacterias resistentes a los medicamentos.

Impacto devastador

Muchos han sido identificados en pacientes debilitados, y no figuraban entre los patógenos humanos conocidos. Son hongos de las plantas o del suelo que comienzan a colonizar los organismos más débiles. Fussarium es uno de ellos; esta especie, una de las más difundidas entre los vegetales, ha sido detectado en personas sometidas a inmunosupresión o en estado post-operatorio, con un impacto absolutamente devastador.

Algunos pueden causar una enfermedad pulmonar severa (coccidioidomycosis), llamada “fiebre del valle”, localizada en Norteamérica y Centroamérica (sólo en Estados Unidos la padecen anualmente 70.000 personas); especímenes como cryptococcos pueden desarrollar neumonía y meningitis crónica. Dicho hongo se presenta en los excrementos de las palomas, y se aspira en forma de esporas. Y Paecilomyces lilacinus tiende a ocasionar keratinitis a los usuarios de lentillas blandas.

En un plano de menor gravedad se sitúan las micosis superficiales, que afectan a la piel, las uñas o las mucosas. El “pie de atleta” es una de los mas habituales. Causado por Trichophyton mentagrophytes, afecta a gente que pasa horas con calzado y calcetines húmedos, y se manifiesta por la escamación y resquebrajamiento de la piel entre los dedos y en el arco del pie. Se añaden los dermatofitos, causantes de la tiña. Esta patología mancha el cuero cabelludo y llega a provocar la caída de las uñas.

Las mencionadas infecciones tienen tratamiento, generalmente de tipo convencional (pomadas aplicables en la zona afectada). Aunque se ha notado cierta tendencia a su reaparición, no constituyen un motivo de preocupación para los especialistas, aunque sí un fastidio para los infectados. A menudo, quitarse unos hongos del pie requiere semanas de tratamientos y molestias (el número cada vez mayor de gente en las piscinas con calcetines protectores es un fiel indicador de la conciencia respecto de esta infección moderada).

Dentro de ese grupo se clasifica Candida albicans, aunque sus efectos manifiestan una severidad mucho mayor. Vive normalmente en el intestino delgado, la piel y la vagina y, en personas sanas, forma parte de la flora intestinal. En nuestro país, Candida gozó de notoriedad “por atacar a los adictos a la heroína, provocándoles infecciones oculares con pérdida de la visión”, recuerda Santiago Moreno, jefe del servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Ramón y Cajal de Madrid.

En personas con buen estado de salud, ninguna de las especies mencionadas supone una amenaza para su vida. El peligro lo enfrentan aquellos pacientes “cuyo sistema inmune no colabora con los fármacos en el combate contra la infección fúngica”, apunta Jorge González, director médico del laboratorio MSD.

Los seres humanos tenemos una inmunidad natural frente a los hongos y disponemos de barreras defensivas contra ellos. Muchas de estas enfermedades eran casi excepcionales; sin embargo, han florecido al calor de la epidemia de sida. Al debilitar el sistema inmune de los enfermos, el virus VIH facilita enormemente el ataque de los hongos de su entorno.

La proliferación de los patógenos se ha visto favorecida por las terapias agresivas, como las terapias oncológicas. «El cinco por ciento de los pacientes con cáncer fallecidos han revelado en la autopsia padecer una infección fúngica invasiva», señala Françoise Meunir, directora de la Oficina Central de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer, de Bruselas. La experta precisa que de las seis millones de muertes por cáncer registradas al año, 300.000 resultan de una infección generalizada en el flujo sanguíneo, la fungemia.

Micosis oportunistas

A esos pacientes con defensas bajas, Michael Rinaldi, de la Universidad de Texas, les llama “tubos de ensayo vivientes”, vista la gran cantidad de patógenos que albergan. En ellos se ceban las micosis oportunistas, entre las que destacan las causadas por Aspergillus nidulans. El año pasado, este patógeno estremeció a la opinión pública española en 1998, al infectar los quirófanos de dos hospitales y matar a varios pacientes. El hongo, presente en el polvo, se disemina cuando las obras en construcción remueven la tierra y lanzan sus esporas al aire. Se le achaca el 80 por ciento de las infecciones fúngicas sistémicas.

“En su inmensa mayoría, los hongos son unas criaturas sumamente benéficas para la Humanidad”, explica Jorge González. “Intervienen en todos los procesos de fermentación. Sin ellos no dispondríamos de vino, pan o cerveza”. Pero unos pocos de ellos están comenzando a empañar esta aureola de criaturas inofensivas.

En la lucha contra los hongos patógenos, la medicina ha dispuesto de algunos antibióticos. Pero, en los últimos años, algunas piezas claves de su arsenal terapéutico como el fluconazol, han comenzado a tropezar con la aparición de resistencias entre sus destinatarios. Lo cual se agrava en el caso de las resistencias cruzadas, cuando una especie se vuelve invulnerable a todo un grupo de medicamentos por entrar en contacto con sólo uno de ellos. Esta familia de fármacos presenta además el problema de su toxicidad, ya que actúa sobre compuestos de las membranas celulares del hongo, similares a los de las células humanas.

España pionera

Curiosamente, la última innovación en este ámbito tuvo su origen en España, concretamente en el madrileño río Lozoya. En sus riberas los investigadores encontraron un hongo que posteriormente reveló una importante acción antifúngica. Y, sobre todo, con un mecanismo novedoso, “caracterizado por inhibir una enzima que sintetiza la pared de la membrana celular de los patógenos, sin afectar al organismo del paciente”, asegura González, cuyo laboratorio ha desarrollado el fungicida.

El medicamento elaborado con su principio activo, Casponfungin, se ha convertido en la noticia más prometedora registrada en los últimos 40 años, al decir de los especialistas. Administrado sólo o en combinación, este fármaco de la familia de las candinas ha obtenido buenas respuestas en pacientes con infección sistémica muy difícil de tratar. La molécula se ha mostrado especialmente eficaz en las originadas por Candida y Aspergillus.

Los más entusiastas igualan su importancia a la llegada de la penicilina para la lucha contra las bacterias. Con todo su valor, el nuevo antifungicida puede resultar insuficiente frente a la magnitud del reto planteado. Uno de los aspectos que exigen una respuesta perentoria concierne al diagnóstico. Detectar la presencia de un hongo específico no resulta sencillo; demasiado a menudo cuesta distinguir una infección fúngica de una bacteriana.
Diseñar un antifúngico ideal no parece una meta factible. Existen pocas dianas farmacológicas que los hongos no compartan con los humanos. La dificultad de diagnóstico, además, supone un obstáculo adicional, al no facilitar la selección de poblaciones con las que experimentar nuevas moléculas. De todos modos, los científicos trabajan en una nueva generación de azoles intravenosos, aptos para superar las resistencias adquiridas contra sus antecesores por las especies más virulentas. En los laboratorios se ponen a punto mejores candinas. Y en un horizonte más lejano, se divisan tratamientos basados en péptidos, las sordarinas.

Pese a la magnitud del desafío, los especialistas no se desaniman. En medicina, no hay mal que por bien no venga. Las enfermedades infecciosas están introduciendo una era dorada de la micología. Claro que eso requerirá ingentes inversiones. Tal vez vengan de un ángulo completamente inesperado: la guerra biológica. En los laboratorios militares de las grandes potencias se investigan hongos letales susceptibles de utilizarse como armas; y, al tiempo, se buscan antídotos. El revuelo levantado por la iniciativa de Estados Unidos de rociar de esporas de Fusarium los campos de coca y marihuana de Colombia ha obligado a debatir públicamente la acción patogénica del hongo. De acrecentarse el nivel de preocupación, las infecciones fúngicas perderán su carácter silencioso y merecerán la atención que actualmente acaparan virus y bacterias.

Problema futuro

Los progresos en esta área de la micología serán muy de agradecer. Por supuesto, los hongos patógenos no se incluyen entre los enemigos más peligrosos contra la especie humana, pero el envejecimiento de la población con su incremento del número de personas inmunodisminuidas por los inevitables efectos de la vejez, brinda un cultivo ideal a las infecciones fúngicas sistémicas. Atajar este futuro problema de salud pública no es una tarea desdeñable, sino un reto para los especialistas y el entorno científico.


El reto micológico



Los hongos plantean un problema sanitario y a la vez un reto a la ciencia. Estos microorganismos forman un reino de la vida aparte, como los animales o las plantas, y son mucho menos conocidos que las bacterias. Tengamos en cuenta que su diversidad es mayor: frente a unas 30.000 especies de bacterias existentes, las de hongos suman, según diferentes estimaciones, entre uno y diez millones. Y mientras conocemos un 15 por ciento de las bacterias, el porcentaje de hongos estudiados apenas llega al uno por ciento.


Comparado con las bacterias, un hongo es un organismo superior, de una complejidad parecida a la de plantas y animales. Son organismos eucariotas, es decir, tienen células con núcleo y cromosomas. Por eso su estudio no es tan sencillo como el de las bacterias. Afortunadamente, ahora disponemos de algunos sistemas modelos, Saccharomyces cerevisiae y Aspergillus nidulans, cuyos genomas ya han sido secuenciados.


Los hongos están en todas partes, y cuando tienen capacidad infectan. En condiciones normales, el organismo los mantiene a raya, pero cuando se debilita el sistema inmune, pueden causarle infecciones sistémicas. El arsenal farmacológico contra los hongos no cuenta con un medicamento de eficacia similar a la que ha tenido la penicilina contra las bacterias. Ello se debe, entre otras causas, a que por ser organismos eucariotas como nosotros, las sustancias que les dañan también son nocivas para el paciente. En ese marco resulta muy interesante el desarrollo de un nuevo antifúngico, Pneumocandina, caracterizado por un nuevo mecanismo de acción que afecta la pared celular de varios hongos de importancia clínica: Candida spp., Aspergillus spp. y Pneumocystis carinii.


Conocer los genomas de los hongos es importante, pero de ahí a elaborar estrategias terapéuticas eficaces hay un largo trecho. Necesitamos, sobre todo, conocer mejor sus mecanismos de patogenicidad. Otro punto importante, que afecta a la práctica clínica, tiene que ver con el diagnóstico veloz de las infecciones fúngicas.

Los métodos disponibles en los hospitales españoles demoran de 15 días a un mes en determinar qué especie de hongo es responsable de una infección. Esta demora conspira contra la eficacia de los tratamientos. Con ese fin, estamos colaborando con el hospital Ramón y Cajal de Madrid para poner a punto un método de identificación molecular que permitirá conocer el hongo invasor en 24 horas.


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