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Miércoles, 23 de abril de 2014
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Ciencia  

Terapia personaliza del cáncer

por Lorraine Tracey, Pablo Luis Ortiz, Raquel Villuendas y Miguel Angel Piris

El equipo formado por los doctores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Miguel ángel Piris, Raquel Villuendas y Lorraine Tracey analizan, junto a Pablo Luis Ortiz, del servicio de Dermatología del Hospital 12 de Octubre, las aplicaciones del genoma a la personalización de la terapia contra el cáncer tomando como ejemplo el uso del alfa-interferon en los linfomas cutáneos.


 | 20/03/2003 |  Edición impresa


El gen MAL y resistencia al interferón en pacientes con linfoma T cutaneo

El conocimiento sobre la secuencia del genoma humano, así como la disponibilidad de clones de cDNA para su análisis, y la mejora en la reproducibilidad y accesibilidad de las técnicas de proteómica, hace posible un análisis más profundo de las características biológicas de las células cancerosas que conduzca a una mayor personalización de la terapia del cáncer.

Estudios iniciales realizados con arrays de cDNA y técnicas de proteómica confirman el interés de análisis moleculares masivos para contribuir a una clasificación más precisa de las neoplasias humanas, no sólo basada en rasgos morfológicos o clínicos, sino también biológicos. Estos estudios han demostrado la reproducibilidad y potencia de estas técnicas de análisis molecular masivo, así como la diversidad de perfiles de expresión en tumores convencionalmente clasificados mediante criterios clínicos o morfológicos. Los primeros resultados han ayudado a identificar nuevas categorías tumorales, como linfomas B de célula grande, tipo Centro Germinal; o cáncer de mama, tipo BRCA-1. Han mostrado además la capacidad de predecir el curso clínico, probabilidad de supervivencia, o respuesta al tratamiento con protocolos determinados. Adicionalmente han mostrado su alta capacidad potencial para identificación de dianas terapéuticas, análisis de rutas e identificación de genes.

El tratamiento quimioterápico del cáncer es fundamentalmente empírico, basado con frecuencia más en el órgano de origen, la histología del tumor, o la experiencia previa acumulada que en el conocimiento sobre las características biológicas de las células neoplásicas o sobre la ruta y mecanismo de acción de los fármacos usados. Aunque estudios iniciales han mostrado que alteraciones génicas concretas se asocian a sensibilidad o resistencia a drogas precisas, y se está utilizando este conocimiento para el diseño de drogas dirigidas contra dianas específicas, estudios realizados con técnicas de análisis molecular masivo empiezan a dibujar un escenario con mayor nivel de complejidad, donde la sensibilidad/resistencia a una droga concreta depende de alteraciones en la expresión y/o función de múltiples genes involucrados en funciones críticas para la célula, como reparación de DNA, replicación de DNA, control de ciclo celular, respuesta a estrés o traducción de señales.

¿Qué es farmacogenómica?
La farmacogenómica es el estudio de la influencia de los factores genéticos de la persona y el tumor en la eficacia y citotoxicidad de fármacos. La variabilidad de la respuesta a fármacos entre pacientes con la misma condición es la regla y no la excepción, y esta variabilidad depende enormemente de determinantes genéticos, combinados del tumor y del huésped (el paciente).

Utilidad de los modelos experimentales en el estudio del cáncer
El análisis en series de pacientes se beneficia de estudios simultáneos en modelos experimentales que permitan estrategias experimentales encaminadas a relacionar de la forma más estrecha posible respuesta a drogas con series de genes precisos, tal y como se ha realizado en este trabajo. Así, situaciones experimentales permiten clarificar cascadas de genes de respuesta a fármacos concretos, así como grupos de genes involucrados en resistencia a drogas individuales. Series clínicas, de forma complementaria, validan y corrigen los datos obtenidos. Los modelos permiten analizar el efecto de una sola droga, algunas de las cuales sólo se usan en combinaciones en la practica clínica. No obstante, los modelos pierden parte de la complejidad inherente a las series clínicas, por lo que precisan del análisis simultáneo en muestras de paciente protocolizados.

Oncochip
El Oncochip es un dispositivo miniaturizado, en el que el se han impreso secuencias de cDNA correspondientes a los 6400 genes más relevantes en cáncer. Su hibridación con cDNA derivado de un tumor concreto produce así 6400 datos acerca del nivel de expresión de todos estos genes, en lo que se llama la huella dactilar o la firma molecular de un tumor. Ha sido puesto a punto en el Centro Nacional de investigaciones Oncológicas, y se usa en múltiples proyectos de investigación cooperativos con otros centros clínicos o de investigación.

Uso del interferón-alfa en linfomas cutáneos
El interferón-alfa se usa en el tratamiento de varias neoplasias como linfoma T cutáneo, mieloma múltiple, melanoma maligno y leucemia mieloide crónica. Micosis fungoide es la denominación que recibe la forma más frecuente de linfoma T cutáneo.

El interferón alfa es una citoquina, una molécula natural multifuncional, que sirve para luchar contra los virus, para ayudar a las defensas del individuo a luchar contra los tumores y tiene también efecto antitumoral directo. Aunque el mecanismo de acción del interferón no se conoce totalmente, se sabe que tiene un efecto antitumoral sobre células neoplásicas, efectos antivirales directos sobre células infectadas con virus e indirectos sobre células NK y células Th1, así como efectos proliferativos sobre macrófagos e inmunomoduladores sobre células NK, macrófagos y células T. Estas mismas funciones son la base de su utilidad terapéutica.

No todos los pacientes responden al tratamiento con interferón-alfa, algunos desarrollan resistencia. Esta resistencia puede ser intrínseca (desde el inicio el tumor no responde al tratamiento), o puede producirse a lo largo de la evolución de la enfermedad debido a una acumulación de mutaciones génicas en las células tumorales. En los pacientes con resistencia al interferón-alfa no hay respuesta adecuada al tratamiento; las células tumorales no mueren y el tumor progresa.

Los objetivos de este trabajo, ahora publicado en el número de noviembre de la Revista American Journal of Pathology, fueron la identificación de genes implicados en resistencia a interferón en pacientes con linfoma T cutáneo. El equipo que lo ha llevado a cabo, una mezcla de investigadores del CNIO y dermatólogos clínicos (Grupo Cooperativo Madrileño de Linfomas Cutáneos), pretendía identificar los mecanismos moleculares responsables de la resistencia al tratamiento en una población de pacientes sometida a un Ensayo Clínico, así como entender mejor la mecánica de funcionamiento del alfa-interferón, lo cual podría permitir identificar nuevas dianas moleculares para el diseño de fármacos nuevos.

En primer lugar produjimos una línea celular derivada de linfoma T cutáneo resistente a Interferón para usar como modelo celular de resistencia. Usando esta línea celular y comparando con la línea celular sensible hicimos análisis moleculares para aquellas moléculas que ya habían sido descritas previamente como importantes en resistencia, como STAT1 y STAT3. Estos estudios fueron realizados con PCR cuantitativa e inmunohistoquímica, observando que estas dos moléculas no juegan ningún papel relevante en la resistencia in vitro en esta línea celular.

Sin embargo, una hibridación comparativa entre la línea resistente y sensible, usando el Oncochip, identificó más de 100 genes cuya regulación por interferón está alterada en células resistentes, así como un grupo de 39 genes cuya expresión basal en células resistentes aparece alterada. Uno de estos 39 genes, MAL, descrito por Miguel A. Alonso, un investigador del CBM, fue expresado también de forma diferencial en un subgrupo de pacientes diagnosticados de micosis fungoides, y tratados con alfa-interferón en el curso de un Ensayo Clínico.

El gen MAL produce una importante proteína asociada a las membranas celulares, responsable de construir estructuras especializadas (rafts) en la membrana para agrupar proteínas importantes en la transducción de señales extracelulares como factores de crecimiento, hormonas, etc. A pesar de que desconocemos aspectos de su función precisa, o su papel en la resistencia, sabemos que este gen es importante en predecir la respuesta al tratamiento con alfa-interferón en pacientes con micosis fungoide.

Como en otros experimentos de análisis de expresión mediante microarrays, se debe plantear la validación futura de los resultados con una serie más amplia de pacientes, especialmente en el contexto de ensayos clínicos protocolizados. Una vez validados los hallazgos, es posible plantear que las moléculas asociadas a resistencia constituyan nuevas dianas terapéuticas para el diseño y selección de nuevos fármacos.

Una segunda línea de investigación que queda abierta es la comprobación de estos datos en otros tumores como mieloma múltiple, melanoma maligno y leucemia mieloide crónica, donde también se emplea el interferón como tratamiento de primera línea.




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